Η κτηριολογική διάταξή του είναι σύμφωνη με τις απαιτήσεις των αντιφυματικών κέντρων της εποχής (μεγάλες μεσημβρινές βεράντες, μεγάλοι θάλαμοι Νοσηλείας κα περιορισμένες επιφάνειες χώρων υποδοχής, διάγνωσης, νοσηλείας και χειρουργείων).
Κατά την δεκαετία του 1970 άρχισε η σταδιακή μετατροπή του Σισμανογλείου σε Γενικό Νοσοκομείο με την ανάπτυξη νέων μονάδων και τμημάτων με συνεχείς παρεμβάσεις στο παλαιό κτήριο για την εγκατάστασή τους και την εισαγωγή σύγχρονης ιατρικής τεχνολογίας.
Παράλληλα την περίοδο 1986-87 εκπονήθηκε το Ρυθμιστικό Σχέδιο ανάπτυξης του Νοσοκομείου που οριοθετούσε τις συνθήκες ανάπτυξης και αποτέλεσε τη βάση για τις μελέτες νέων κτηρίων καθώς και των αναδιαρρυθμίσεων και βελτιώσεων του υπάρχοντος (παλαιού) κτηρίου, εξασφαλίζοντας την κάλυψη των τρεχουσών αλλά και των μελλοντικών αναγκών.
Το ρυθμιστικό σχέδιο του Νοσοκομείου περιλαμβάνει έξι (6) νέα κτήρια, από τα οποία έχουν ολοκληρωθεί:
1. Κτήριο Ν4
Εχει ήδη κατασκευαστεί και περιλαμβάνει την Μονάδα Τεχνητού Νεφρού, τις Διοικητικές Υπηρεσίες, το Α' Παθολογικό Τμήμα, το Β’Παθολογικό Τμήμα και το Γ’ Πνευμονολογικό Τμήμα.
2. Κτήριο Ψτ
Εχει ήδη κατασκευαστεί και λειτουργεί σε αυτό το σύνολο του Ψυχιατρικού Τομέα. Προγραμματίζεται η κατασκευή Ψυχιατρικής Κλινικής Εφήβων και Μονάδα Ανορεξίας (η αποπεράτωσή της προβλέπεται για το τέλος του 2007).
3. Κτήριο Ν3
Το κτήριο ολοκληρώθηκε εντός του 2003 (προϋπολογισμός δαπάνης 5,5 δις δρχ.) και περιλαμβάνει Φαρμακείο, Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών, Τακτικά Εξωτερικά Ιατρεία, Εργαστήρια και δέκα (10) αίθουσες Χειρουργείου, Κεντρική Αποστείρωση, και Βοηθητικούς Χώρους.
Με την ολοκλήρωση του ρυθμιστικού σχεδίου (νοσηλευτικά κτίρια Ν1, Ν2, και Αμφιθέατρο) το Σισμανόγλειο θα μετατραπεί σε ένα σύγχρονο Νοσοκομείο 700 κλινών, με σύγχρονες εγκαταστάσεις, χειρουργεία και εργαστήρια.
Πρόσφατα αναπλάστηκε η είσοδος των Επειγόντων Περιστατικών και των Τακτικών Ιατρείων ενώ αναμορφώθηκε πλήρως ο περιβάλλοντας χώρος του Νοσοκομείου. Για την καλύτερη εξυπηρέτηση των ασθενών έγιναν τεχνικές παρεμβάσεις στους εσωτερικούς χώρους και στις λειτουργίες των Εξωτερικών Ιατρείων ενώ υλοποιήθηκαν μια σειρά από έργα για την εξυπηρέτηση των ατόμων με ειδικές ανάγκες όπως: τοποθέτηση ανελκυστήρα κλίμακας, προστατευτικών μπάρων, κεκλιμένων επιπέδων, κατασκευή στεγάστρων κ.α. Με στόχο την αναβάθμιση παρεχόμενης νοσηλείας πραγματοποιούνται έργα για την κατασκευή δωματίων υψηλών προδιαγραφών σε διάφορες κλινικές του νοσοκομείου. Το Νοσοκομείο μας δίνοντας σαφή προτεραιότητα στη διαφύλαξη της Υγείας και της Ασφάλειας του προσωπικού και του ευρύτερου κοινού μεταξύ άλλων:
